超111億！2019年國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目公布（面上項(xiàng)目）

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摘要：8月16日，2019年國(guó)家自然科學(xué)基金評(píng)審結(jié)果正式揭曉。2019年，國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)決定資助面上項(xiàng)目18995項(xiàng)，直接費(fèi)用1112699萬元，平均資助強(qiáng)度58.58萬元/項(xiàng)，平均資助率18.98%。

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8月16日，2019年國(guó)家自然科學(xué)基金評(píng)審結(jié)果正式揭曉。

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國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)公布數(shù)據(jù)顯示，今年項(xiàng)目申請(qǐng)集中接收期間共接收2364個(gè)依托單位提交的項(xiàng)目申請(qǐng)240711項(xiàng)，同比增加25844項(xiàng)，增幅12.03%?；鹞l(fā)布的公告顯示，決定資助41752項(xiàng)，共資助直接費(fèi)用2103070.68萬元，占全年資助計(jì)劃的72.51%。

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2019年，國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)決定資助面上項(xiàng)目18995項(xiàng)，直接費(fèi)用1112699萬元，平均資助強(qiáng)度58.58萬元/項(xiàng)，平均資助率18.98%。

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對(duì)高校而言，面上項(xiàng)目主要由高校從事科研活動(dòng)的教授、副教授等青年教師獲得，其立項(xiàng)數(shù)體現(xiàn)了各個(gè)高校中堅(jiān)科研力量的多寡。

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從統(tǒng)計(jì)結(jié)果來看，今年上海交通大學(xué)面上項(xiàng)目依然高居第一，總立項(xiàng)數(shù)高達(dá)618項(xiàng)，項(xiàng)目總金額達(dá)到3.52億元。中山大學(xué)立項(xiàng)數(shù)高達(dá)494項(xiàng)，位居第二位，項(xiàng)目總金額達(dá)到2.82億元。浙江大學(xué)共有496項(xiàng)，總金額共計(jì)2.72億元。立項(xiàng)數(shù)前十的高校還有復(fù)旦大學(xué)（2.24億）、華中科技大學(xué)（1.99億）、北京大學(xué)（1.94億）、同濟(jì)大學(xué)（1.71億）、中南大學(xué)（1.46億）、山東大學(xué)（1.48億）、清華大學(xué)（1.52億）等高校。

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該資迅素材整理于青塔網(wǎng)

加州出臺(tái)美國(guó)首例“基因魔剪”法案：不要自行改變你的DNA

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近期，美國(guó)加利福尼亞州出臺(tái)了一例針對(duì)CRISPR基因編輯技術(shù)的法案，該法案禁止在加利福尼亞州銷售基因治療工具包，除非賣家在顯著位置警告消費(fèi)者不要將工具包用在自己身上。提出上述法案的加利福尼亞州參議員Ling Ling Chang稱，這是美國(guó)第一部直接監(jiān)管CRISPR的法律。

 

法案規(guī)定，除非聯(lián)邦法律允許，否則任何人不得在本州（加利福尼亞州）銷售基因治療工具包，除非賣方在其網(wǎng)站上的顯眼位置（在銷售之前向消費(fèi)者展示）及基因治療工具包的外包裝上貼上清晰可見的標(biāo)簽，指出該工具包不能用于自我使用。這項(xiàng)法案于7月30日簽署，將在2020年1月成為法律。

CRISPR是一種多功能的基因編輯技術(shù)，在很大程度上推進(jìn)了基因研究。法案提到，CRISPR技術(shù)在易用性、有效性和成本方面相較其他基因編輯技術(shù)有很大改進(jìn)；它在疾病調(diào)查、預(yù)防和治療方面，有促成革命性進(jìn)展的潛力。目前已有使用CRISPR技術(shù)治療糖尿病、瘧疾和鐮狀細(xì)胞病等疾病的重要研究。法案預(yù)計(jì)，到2025年，全球基因編輯市場(chǎng)將達(dá)到81億美元。

2017年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局表示，以自我使用為目的而銷售基因治療產(chǎn)品是違法的，因?yàn)樗鼈兩形传@得批準(zhǔn)。CRISPR技術(shù)的使用也受到了歐盟的監(jiān)管。

加利福尼亞州的CRISPR法案主要針對(duì)業(yè)余愛好者將CRISPR技術(shù)使用在自己身上的行為。法案提到，當(dāng)前市面上有一些在售的材料可供試驗(yàn)CRISPR技術(shù)，且以“自我使用”為名銷售。這種現(xiàn)象使人們對(duì)消費(fèi)者安全、公共衛(wèi)生以及業(yè)余人士會(huì)使用CRISPR技術(shù)創(chuàng)造出什么而感到擔(dān)憂。

法案稱其意圖是在不扼殺創(chuàng)新的情況下，確保消費(fèi)者和公眾的安全。“由于CRISPR技術(shù)尚處于起步階段，特別是在公共消費(fèi)領(lǐng)域，因此需要進(jìn)行更多的研究以確保這些產(chǎn)品的安全。因此，適當(dāng)?shù)馗嬷M(fèi)者，任何與CRISPR相關(guān)的基因治療產(chǎn)品都不適用于自我使用”。
加利福尼亞州在基因編輯研究領(lǐng)域走在世界前沿，被廣泛使用的基因編輯技術(shù)CRISPR-Cas9的共同發(fā)明人杜德納（Jennifer Doudna）就來自加州大學(xué)伯克利分校。除此之外，據(jù)    《麻省理工科技評(píng)論》報(bào)道，加利福尼亞州出臺(tái)這項(xiàng)法案還有一個(gè)具體原因。

 

《麻省理工科技評(píng)論》認(rèn)為，這項(xiàng)法案直接針對(duì)一位叫做Josiah Zayner加利福尼亞州居民，他同時(shí)也是一個(gè)生物黑客。

 2017年，Zayner拍攝了自行將CRISPR注射到手臂上的場(chǎng)景，并因此聲名狼藉。Zayner對(duì)《麻省理工科技評(píng)論》表示，從2017年開始，他確實(shí)銷售了一種針對(duì)人類基因的CRISPR產(chǎn)品，該產(chǎn)品可以編碼一種叫做肌抑素的蛋白質(zhì)的基因，用CRISPR去除這個(gè)基因可以使肌肉變大。但他說，該產(chǎn)品已在今年早些時(shí)候停產(chǎn)。

 

 

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Car-T細(xì)胞治療市場(chǎng)分析及未來發(fā)展趨勢(shì)

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摘要：嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cells，簡(jiǎn)稱Car-T細(xì)胞）療法是目前抗腫瘤免疫最火熱的領(lǐng)域之一，也是近十年來免疫醫(yī)學(xué)的重大突破。Car-T細(xì)胞治療血液惡性腫瘤的效果令人矚目，各大制藥公司與創(chuàng)新型公司也紛紛搶占Car-T細(xì)胞治療市場(chǎng)。Novartis與Gilead走在該領(lǐng)域的最前列，已有產(chǎn)品被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，Celgene與Merck等公司已有多種產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

 

2017年8月，Novartis公司的CAR-T細(xì)胞Kymriah獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療25歲以下急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）的復(fù)發(fā)或難治性患者，成為全球首個(gè)上市的自體細(xì)胞CAR-T療法，是Car-T細(xì)胞療法發(fā)展史的里程碑。兩個(gè)月后，第二款CAR-T療法Kite Pharma公司（被Gilead收購(gòu)）開發(fā)的Yescarta也被批準(zhǔn)上市，是首款獲批用于治療特定類型非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的療法。這兩款Car-T細(xì)胞均是靶向CD19。

 

Car-T細(xì)胞的前世今生

Car-T細(xì)胞發(fā)展至今也并非一帆風(fēng)順，1987年，以色列科學(xué)家Zelig Eshhar首次提出嵌合抗原受體概念（chimeric antigen receptor，CAR）；在1980年代，有科學(xué)家開始專注工程T細(xì)胞的研究；在1993年，第一代基于CD3-ζ鏈的Car-T細(xì)胞被發(fā)展出來。該Car-T細(xì)胞雖然具有激活T細(xì)胞的能力，但是只含有激活受體CD3-ζ，其抗腫瘤效果比較弱，不具備大規(guī)模殺滅腫瘤細(xì)胞的能力。

 

在第一代的基礎(chǔ)上，科學(xué)家增加了一個(gè)共刺激受體結(jié)構(gòu)域（包括CD28、 4-1BB、 DAP10等），在使用小鼠或人T細(xì)胞的幾種模型中可以觀察到具有雙信號(hào)傳導(dǎo)受體Car-T細(xì)胞的活性優(yōu)于僅活化受體Car-T細(xì)胞的活性；2002年，基于CD28的第二代Car-T細(xì)胞出現(xiàn)；在2003年，科學(xué)家驗(yàn)證了CD19是優(yōu)秀的CAR靶點(diǎn)，2004年，基于4-1BB的Car-T細(xì)胞被發(fā)展出來 。第三代Car-T細(xì)胞則是增加了多個(gè)共刺激受體結(jié)構(gòu)域，進(jìn)一步增強(qiáng)了Car-T細(xì)胞的活性。

 

對(duì)于第四代Car-T細(xì)胞來說，與前三代不同的是，在第二代的基礎(chǔ)上增加了IL-12，被稱為通用細(xì)胞因子介導(dǎo)殺傷的重定向T細(xì)胞（T cell redirected for universal cytokine-mediated killing，簡(jiǎn)稱TRUCKs）。TRUCKs增強(qiáng)T細(xì)胞活化能力，吸引并激活先天免疫細(xì)胞，進(jìn)而消滅抗原陰性癌細(xì)胞。TRUCKs還可以用于病毒感染、代謝病與自身免疫病等領(lǐng)域。不僅如此，TRUCKs還被用于難以攻克的固體瘤領(lǐng)域。若TRUCKs被發(fā)展成功，Car-T細(xì)胞的應(yīng)用范圍將大大擴(kuò)展。

 

四代Car-T細(xì)胞的比較

 

然而，對(duì)目前來說，第三、四代Car-T細(xì)胞發(fā)展仍未完善，仍有諸多問題有待解決，第二代Car-T細(xì)胞對(duì)于血液惡性腫瘤具有很好的療效，是Car-T領(lǐng)域的主流，并于2017年上市兩款產(chǎn)品。

 

Car-T細(xì)胞靶點(diǎn)

目前，約有一半的Car-T細(xì)胞靶點(diǎn)均為CD19，CD19是一個(gè)優(yōu)良的靶點(diǎn)，是一種特異性的B細(xì)胞質(zhì)膜蛋白，參與PI3/AKT通路的調(diào)節(jié)，在B細(xì)胞的增殖與分化中起到很至關(guān)重要的作用。CD19在漿細(xì)胞中表達(dá)很少，卻在B細(xì)胞的增殖過程中持續(xù)表達(dá)。而淋巴瘤與白血病正屬于B細(xì)胞腫瘤。Celgene公司的JCAR017已進(jìn)入臨床試驗(yàn)II期用于治療侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），以目前數(shù)據(jù)來看，JCAR017具有較高的安全性，其客觀緩解率（ORR）為76%，完全緩解（CR）為39%。

 

在多發(fā)性骨髓瘤（MM）領(lǐng)域中，BCMA（B cell maturation antigen）受到青睞，幾乎在所有的MM細(xì)胞表達(dá)，而不再正常細(xì)胞表達(dá)。Bluebird bio與Celgene研發(fā)的bb2121的靶點(diǎn)為BCMA，bb2121具有94% 的ORR；在復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）的嚴(yán)重預(yù)處理患者中，有56%屬于CR。bb2121已被美國(guó)FDA授予突破性療法。Celgene公司的另一款Car-T細(xì)胞JCARH125，已進(jìn)入臨床試驗(yàn)II期；Gilead 公司的KITE-585和Autolus公司的AUTO2也處于臨床試驗(yàn)階段。

 

而CD123在幾乎所有血液系統(tǒng)惡性腫瘤中表達(dá)，包括急性髓性白血?。ˋML）。Mustang Bio 的MB-102與Cellectis公司的UCART123正處于臨床試驗(yàn)I期，用于治療復(fù)發(fā)性難治性急性髓性白血?。≧/R AML）與囊性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤（BPDCN）。

 

此外，還有基于CD20、CD33、EGFRvIII、HER2等靶點(diǎn)的Car-T細(xì)胞進(jìn)入臨床試驗(yàn)。而對(duì)于固體瘤來說，已有公司嘗試?yán)肅ar-T細(xì)胞將mucin 16作為靶點(diǎn)，治療卵巢癌。

 

Car-T細(xì)胞未來市場(chǎng)解析

Car-T細(xì)胞在血液惡性腫瘤中的應(yīng)用有誘人的前景，在2026年，NHL與MM的全部市場(chǎng)空間將達(dá)到200億美元，而Car-T細(xì)胞的市值也將達(dá)到11億美元。屆時(shí)，Car-T細(xì)胞有六大銷售市場(chǎng)：美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙與英國(guó)。5大Car-T細(xì)胞產(chǎn)品稱雄市場(chǎng)。在疾病領(lǐng)域，應(yīng)用Car-T細(xì)胞治療的當(dāng)屬多發(fā)性骨髓瘤，占據(jù)64%的份額；而非霍奇金淋巴瘤所占份額為32%，而白血病所占的份額僅為3%。

 

未來5年美國(guó)Car-T細(xì)胞產(chǎn)品銷售額（來源：Evaluate pharma）

Car-T細(xì)胞療法是當(dāng)今最火熱的免疫療法之一，雖然它對(duì)血液惡性腫瘤具有很獨(dú)特的效果，但是該療法的缺點(diǎn)也很明顯。Car-T細(xì)胞療法目前針對(duì)的是血液腫瘤，對(duì)實(shí)體瘤仍然束手無策，而大多腫瘤卻是實(shí)體瘤，好在第四代Car-T細(xì)胞療法已有針對(duì)實(shí)體瘤的實(shí)驗(yàn)，但上市之路依然漫漫。而針對(duì)Car-T細(xì)胞需要回輸患者T細(xì)胞操作非常費(fèi)力且費(fèi)用高，已有公司著手解決這件事情，上文提到的Cellectis利用異體的T細(xì)胞輸入患者體內(nèi)，不需要患者自身的T細(xì)胞，這就解決了Car-T細(xì)胞療法的一個(gè)大問題，實(shí)現(xiàn)了Car-T細(xì)胞療法，具有很廣闊的應(yīng)用前景。就此看來，Car-T細(xì)胞療法雖然問題不斷，但是隨著科學(xué)家們不斷創(chuàng)新，Car-T細(xì)胞療法將越來越完善，治療效果越來越好。

 

參考資料：

 

1.The market for chimeric antigen receptor T cell therapies.

2.The basic principles of chimeric antigen receptor (CAR) design.

3.Chimeric Antigen Receptor T-Cells (CART-Cells) for Cancer

Immunotherapy – Moving Target for Industry?

4.CAR T-cell Therapy:A New Era in Cancer Immunotherapy.

5.Evaluate Epi Analyzer

 

該資訊素材整理于藥渡網(wǎng)