????? 我們對糖尿病并發(fā)癥發(fā)生機制的認識可能有助于識別患者體內心血管損傷的潛在生物化學前體。由于每位肥胖或糖尿病患者所伴隨的炎癥反應和氧化應激程度不盡相同，因此有必要對患者進行風險分級。歐洲糖尿病指南提出在T2DM中蛋白尿仍然是最有力的心血管事件及心力衰竭預測因子，并且推薦利用尿白蛋白排泄率對糖尿病患者進行危險分級.
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炎癥性因子
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?????? 炎癥通路激活在高血糖癥和胰島素抵抗與內皮細胞功能失調的病因學通路中具有重要的作用。許多研究者提供了大量關于T2DM患者中炎癥性細胞因子和化學因子的調節(jié)及其與血管損傷之間的關系重要的證據。在基于人口的前瞻性EPIC（歐洲前瞻性癌癥與營養(yǎng)學研究）研究中一項病例對照試驗結果顯示IL-1β和IL-6的聯合升高能夠獨立地引起T2DM患者風險增加。這提示低等級的炎癥反應在糖尿病患者發(fā)病機制中占有重要作用。一項橫斷面分析表明與無T1DM者相比，IL-6和膠原蛋白原在T1DM患者體內表達水平明顯增加，并與肥胖和血糖控制情況無關（1）。另一項研究顯示IL-6在進行PCI術處于高血糖狀態(tài)的糖尿病患者的體內表達明顯上升，而且與氯吡格雷和阿司匹林服用情況成反比（2）。
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血管鈣化標志物
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????? 血管鈣化是糖尿病患者動脈粥樣硬化的病理學標志。目前研究結果提示過量的促鈣化因子聚集和抑制鈣化因子減少可能參與這一過程（3）。來自人外周血的循環(huán)成骨細胞在體內和體外都具有鈣化的能力（4）。這些能夠表達骨蛋白（如骨鈣素和骨堿性磷酸酶）的細胞被認為是循環(huán)的骨祖細胞，并可能參與血管鈣化和動脈粥樣硬化。初步臨床研究發(fā)現冠狀動脈粥樣硬化及動脈僵硬與骨髓來源細胞的成骨過程激活相關（5）。近期，實驗證實了一種循環(huán)炎癥性單核細胞的亞型，叫做骨髓鈣化細胞（myeloid calcifying cells，MCCs）。這種細胞涉及血管鈣化并在T2DM患者體內高表達。MCCs已經被報道具有抗血管生成作用，從而進一步導致糖尿病的血管疾病表型。因此，MCCs在糖尿病危險分層中可能作為一個重要的指標。
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糖基化終產物（Advanced glycation and products , AGEs）
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?????? 越來越多的證據顯示AGEs可能成為糖尿病患者體內潛在心血管生物標志物。AGEs是一個廣泛糖基化蛋白的大家族，并能夠在動脈粥樣硬化斑塊中由于新陳代謝增加而形成（6）。目前關于動脈粥樣硬化斑塊中存在AGEs已經被廣泛認識（7）。值得注意的是在實驗模型中抑制AGEs的合成能夠預防或者減輕動脈粥樣硬化（8）。利用自發(fā)熒光反應檢測糖尿病患者皮膚的AGEs含量可以為患者危險分級提供重要的信息。一項涉及972名糖尿病的調查顯示將皮膚AGEs納入UKPDS風險評估后，使得27%患者的危險等級發(fā)生改變：從低等級變?yōu)楦叩燃?/span>（9）。同時研究發(fā)現在UKPDS風險評估>10%的糖尿病患者中當皮膚AGEs超過總體的中位數者其10年心血管事件發(fā)生率明顯升高（(56% vs. 39%）（9）。近期通過串聯質譜法檢測發(fā)現了兩種主要的AGEs：甲基乙二醛衍生的5-氫-5甲基咪唑啉酮（methylglyoxal-derived 5-hydro-5-methylimidazolone ,MG-H1）和羧甲基化賴氨酸（Nε (carboxylmethyl) lysine,CML），它們在有癥狀頸動脈斑塊的患者體內表達明顯高于無癥狀者（10）。MG-H1和CML與IL-8和MCP-1等炎癥細胞因子含量增高有關，并且和MMP-9活性增加相關，這提示AGEs也可為預測動脈粥樣硬化斑塊組成及穩(wěn)定性提供信息。對于AGEs的認同是基于阻斷它們的合成可以有效地緩解糖尿病相關的血管功能失調的病理學特征改變。通過交聯阻斷劑ALT-711降解AGEs可以降低動脈脈壓和改善大動脈的順應性（11）。利用苯磷硫胺可以阻斷富AGE飲食所引起的微動脈或大動脈的內皮細胞功能失調和氧化應激反應（12）?；谝陨系膶嶒灒?/font>AGEs的形成可能是引起血管炎癥反應、氧化應激和最后斑塊的不穩(wěn)定性等的上游事件（8）。
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????? 綜上所述，目前的證據顯示發(fā)現大量生物標記物可以有助于糖尿病患者心血管疾病的預測。在研究的眾多不同生物標記物中，AGEs可能是比較可靠的預測因素，其預測能力可能會超過傳統(tǒng)的風險評估系統(tǒng)（9）。炎癥性細胞因子（IL-6, TNF-α）以及C反應蛋白在T2DM病理生理起著重要的作用，但目前并沒有實驗數據顯示炎癥標志物具有獨立的風險預測能力。
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節(jié)選自《Molecular mechanisms of vascular dysfunction and cardiovascular biomarkers in type 2 diabetes》
原文出處：Cardiovasc Diagn Ther 2014;4(4):324-332
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