代謝免疫學(xué)(Immunometabolism)是在代謝和免疫相互聯(lián)系的基礎(chǔ)上研究免疫與代謝之間相互作用的途徑、模式及其調(diào)控的一門新興學(xué)科。自2011年2月，《Nat Rev Immunol》雜志在評(píng)論中第一次提出了代謝免疫學(xué)的概念，代謝免疫學(xué)作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)一個(gè)新興的領(lǐng)域正式走入了人們的視野，目前已經(jīng)是國(guó)際上研究的熱點(diǎn)。

       免疫細(xì)胞不同的工作模式對(duì)營(yíng)養(yǎng)代謝狀態(tài)具有非常重要的影響。在生命過程中，機(jī)體和病原體不斷斗爭(zhēng)的過程可以說伴隨始終，免疫細(xì)胞為了能更好地應(yīng)對(duì)不同種類、部位和規(guī)模的病原體入侵，常常要變換不同的工作模式。在生理情況下，免疫系統(tǒng)的作用往往也是潛在的，免疫細(xì)胞的數(shù)量相對(duì)恒定，絕大多數(shù)免疫細(xì)胞處于休止和靜息狀態(tài)。依靠皮膚、黏膜及纖毛、汗液、益生菌等防御機(jī)制，大部分病原體被清除，少數(shù)逃脫者也可以被組織中的巨噬細(xì)胞吞噬。然而，面對(duì)更嚴(yán)重的感染或其他應(yīng)激情況，不同種類、不同部位的免疫細(xì)胞往往要經(jīng)歷不同程度的激活和增殖過程。在這個(gè)過程中，無論是免疫細(xì)胞的活化、轉(zhuǎn)運(yùn)，還是免疫細(xì)胞的大量增殖，都需要消耗更多的能量和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。相對(duì)來說，免疫細(xì)胞的活化需要機(jī)體更多地采取分解代謝來提供活化所必需的能量，免疫細(xì)胞的增殖又是一個(gè)以合成代謝為主的過程，這同樣需要機(jī)體提供大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。同病原體作戰(zhàn)的迫切需要促使機(jī)體的代謝狀態(tài)從生理狀態(tài)向更適合免疫細(xì)胞所需要的方向轉(zhuǎn)變，這一切改變的過程都是在機(jī)體精密而有序的調(diào)控下進(jìn)行的，其中免疫與代謝系統(tǒng)之間密切而協(xié)同的相互作用和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)就成了免疫細(xì)胞有效發(fā)揮作用和機(jī)體生存的關(guān)鍵。

淋巴細(xì)胞代謝與免疫的相互作用

       自身代謝重新編程研究表明，淋巴細(xì)胞從靜息狀態(tài)到活化狀態(tài)需要淋巴細(xì)胞自身代謝重新編程的過程。刺激淋巴細(xì)胞從休止期進(jìn)入活化狀態(tài)的過程需要大量的ATP、核苷酸、脂質(zhì)和氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來支持其快速激活，而糖酵解這種代謝模式可以快速提供ATP，合成足夠的淋巴細(xì)胞活化過程中所必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，從而保證其順利活化，使其發(fā)揮正常功能[2]，這迫使淋巴細(xì)胞的代謝從糖有氧氧化為主的代謝模式轉(zhuǎn)變成以糖酵解方式為主的代謝模式。

      目前發(fā)現(xiàn)促進(jìn)T淋巴細(xì)胞糖酵解的第一個(gè)關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是：PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)/Akt(蛋白激酶B)/mTOR(雷帕霉素靶蛋白)途徑，該途徑在免疫細(xì)胞活化的過程中被廣泛地激活[3]。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的激活能夠促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面進(jìn)行葡萄糖攝取和糖酵解[4]。研究發(fā)現(xiàn)PI3K參與糖轉(zhuǎn)運(yùn)與催化亞基p85[5]及調(diào)節(jié)亞基p110[6]有關(guān)。Akt通過靶蛋白FOXO1[7]、GSK-3[8]參與糖代謝調(diào)節(jié)。mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可通過PI3K從生長(zhǎng)因子接收輸入信號(hào)激活A(yù)kt，激活mTORC1[9]，參與糖脂代謝。如果mTORC1被抑制，T細(xì)胞就不能進(jìn)行有氧糖酵解，成為失能T細(xì)胞。與PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路相對(duì)應(yīng)，5'AMP活化的蛋白激酶(AMPK)能抑制mTORC1，發(fā)揮免疫抑制作用。同時(shí)，它能促進(jìn)葡萄糖和脂質(zhì)氧化，抑制體脂沉積，對(duì)代謝過程產(chǎn)生影響。在肥胖和慢性疾病的情況下，AMPK是代謝與免疫相互作用過程中的關(guān)鍵因子。經(jīng)典降糖藥物二甲雙胍是AMPK激活劑，研究表明它可能是直接作用于免疫細(xì)胞的代謝過程而不是通過它對(duì)代謝總的影響才改善了代謝綜合征的臨床癥狀，它在調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化以及維持代謝和免疫穩(wěn)態(tài)中的重要作用還值得深入研究[1]。

      促進(jìn)T淋巴細(xì)胞糖酵解第二個(gè)關(guān)鍵的途徑是致癌轉(zhuǎn)錄因子c-Myc途徑。c-Myc是誘導(dǎo)糖酵解的必需基因，它在T細(xì)胞活化時(shí)迅速上調(diào)表達(dá)[10]，它可調(diào)節(jié)GLUT1等因子的表達(dá)，使得細(xì)胞在有氧環(huán)境下糖酵解依然增強(qiáng)。c-Myc 活化還可增加谷氨酰胺代謝酶轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)，促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖[10]。c-Myc是免疫細(xì)胞活化時(shí)調(diào)節(jié)代謝通路適應(yīng)免疫細(xì)胞需求的關(guān)鍵因子[1]，c-Myc 缺失的T細(xì)胞則不能生長(zhǎng)和分化[10]。

       促進(jìn)T淋巴細(xì)胞糖酵解第三個(gè)關(guān)鍵的途徑是核受體家族，包括過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)、肝臟X受體(LXR)以及雌激素相關(guān)受體α(ERRα)， 它們都在淋巴細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)中起重要作用。PPAR是配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，它有3種亞型，即PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。PPAR可以通過誘導(dǎo)脂肪酸氧化限速酶小鼠肉堿軟脂?；D(zhuǎn)移酶1a(CPT1a)促進(jìn)脂質(zhì)代謝，PPARγ激動(dòng)劑已經(jīng)廣泛用于臨床代謝性疾病，研究表明其可以抑制巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的激活，減少炎性細(xì)胞因子的生成，具有代謝與免疫的雙重效應(yīng)[1]。

巨噬細(xì)胞代謝與免疫的相互作用

      巨噬細(xì)胞是具有較強(qiáng)吞噬能力并可作為抗原提呈細(xì)胞的一類細(xì)胞。它在LPS、IL-4和IL-13等不同的刺激下可極化成經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞(M1型巨噬細(xì)胞)或替代性活化巨噬細(xì)胞(M2型巨噬細(xì)胞)。M1型巨噬細(xì)胞能促進(jìn)炎癥效應(yīng)，可加強(qiáng)對(duì)病原微生物感染的防御，然而，過度的炎癥又可能對(duì)自身細(xì)胞產(chǎn)生損傷，對(duì)組織修復(fù)不利；M2型巨噬細(xì)胞與M1型巨噬細(xì)胞相反，具有抑炎效應(yīng)，在組織重塑、修復(fù)、傷口愈合中發(fā)揮重要作用[11]。

       不同種類糖代謝模式對(duì)巨噬細(xì)胞極化也具有不同影響，M1型巨噬細(xì)胞依靠糖酵解、戊糖磷酸代謝為其供能。M2型巨噬細(xì)胞則以氧化磷酸化為其供能。反過來，M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞又都能影響胰島素敏感性，進(jìn)而影響糖代謝[11，12]。

樹突狀細(xì)胞代謝與免疫的相互作用

       樹突狀細(xì)胞對(duì)于糖代謝的影響主要體現(xiàn)在表達(dá)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的炎性樹突狀細(xì)胞方面，在LPS的刺激下樹突狀細(xì)胞能夠增加iNOS表達(dá)，誘導(dǎo)合成內(nèi)源性NO抑制電子傳遞鏈進(jìn)而抑制線粒體氧化磷酸化使得細(xì)胞糖酵解增加，以保持細(xì)胞內(nèi)ATP 水平[13]。ω-3多不飽和脂肪酸在體外可以抑制樹突狀細(xì)胞免疫表型的表達(dá)和細(xì)胞因子的釋放，降低其刺激T細(xì)胞增殖的能力。而不飽和脂肪酸代謝產(chǎn)物前列腺素，低濃度時(shí)可調(diào)控成熟樹突狀細(xì)胞上調(diào)共刺激分子和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，而在較高濃度的時(shí)候則抑制表達(dá)[14]。

       目前，關(guān)于代謝免疫學(xué)的研究多集中在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和信號(hào)通路方面，但它是一個(gè)全新的領(lǐng)域，開辟了一個(gè)通過調(diào)控免疫功能來認(rèn)識(shí)和治療全球流行的代謝性疾病的嶄新方向。雖然代謝免疫學(xué)仍然存在很多令人困惑的問題，但是解決這些問題有可能對(duì)糖尿病、癌癥、心血管疾病等影響廣泛的疾病病理機(jī)制提供新的理解，開辟新的治療途徑。代謝免疫學(xué)的全新時(shí)代正在到來。

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整理自劉震超等《代謝免疫學(xué)：新興的前沿》